タンジェンシャル フロー フィルトレーション (TFF) システムのスケールダウンとスケールアップの理論--

従来のデッドエンドろ過では、フィードの流れの方向がろ過の方向と一致しているため、膜表面にフィルター ケーキやゲル層が形成されやすくなっています。{0}}濾過を続けると、堆積層が徐々に厚くなり、濾過流量が減少します。接線流濾過 (TFF) は、流体の流れの方向が濾過の方向に対して垂直である濾過プロセスを指します。 TFF中、流体は膜表面に沿って接線方向に流れ、せん断力を生成します。これにより、膜への溶質の堆積が減少し、濃度分極が緩和されます。 TFF はバイオ医薬品の工業生産に広く使用されています。通常、TFF システムは、供給リザーバー、蠕動ポンプまたは遠心ポンプ、入口圧力計、膜カセット、出口圧力計、背圧バルブ、および関連するチューブと配管で構成されます。システムの概略図を以下に示します。

透過水流束とふるい係数は、膜ろ過プロセスにおける 2 つの重要なパラメータです。透過流束は、単位膜面積あたり、単位時間あたり膜を通過する液体の体積として定義されます。ふるい係数は、透過液中の目的生成物の濃度と保持液中の濃度の比です。異なるスケールのタンジェンシャルフローろ過 (TFF) システムを比較する場合、干渉を最小限に抑えるために実験変数を制御する必要があります。膜カセットは、同じ製品シリーズ内で一貫した膜材料、分子量カットオフ (MWCO) / 細孔サイズ、製造元、チャネル スクリーン構造を備えている必要があります。{4}供給溶液は同一の組成と濃度でなければならず、実験は均一な初期温度条件下で実施する必要があります。これらの初期条件が満たされたら、スケールアップ プロセスは 3 つの基本原則に従う必要があります。つまり、単位膜面積あたりの同じ供給量、同じ膜表面せん断速度、同じ初期動作流束を維持することです。-さらに、動的濃縮 - ダイアフィルトレーションプロセス、実験的に検証された流体力学、およびシステムハードウェアの偏差を考慮する必要があります。これらの対策は、さまざまなスケールの濾過システムの透過水流束とふるい係数をどの時点でも可能な限り一定に保つのに役立ちます。

原則 1: 単位膜面積あたりに処理される同じ供給量を維持する

透過流束とふるい係数は、膜の固有の特性と密接に関係しています。膜の材質、孔径、およびチャネルスクリーンの構造が一貫している限り、異なるサイズのフィルター間で同等の透過水流束とふるい分け性能を達成するには、膜の表面状態（ケーキの堆積や濃度分極の程度を含む）が常に本質的に一貫している必要があります。同等のレベルの膜汚れと濃度分極を達成するには、供給組成と濃度が同一であると仮定して、単位膜面積あたりに処理される供給溶液の量が、異なるスケールの濾過システム間で同じでなければなりません。したがって、膜面積に対するフィード量の比率は、さまざまなフィルター サイズにわたって維持され、単位膜面積 (L/m²) あたりに処理される一貫したフィード量を確保する必要があります。

バイオ医薬品製造におけるタンジェンシャルフローろ過 (TFF) には通常、濃縮のための限外ろ過 (UF) と緩衝液交換のためのダイアフィルトレーション (DF) の両方が含まれます。したがって、単位膜面積あたりの初期供給量を一致させるだけでは不十分です。濃縮が進むにつれて、供給原料の濃度と粘度は継続的に増加し、濃度分極の程度と膜の汚れの速度に影響を与えます。したがって、体積濃度係数 (VCF) は、小規模試験と大規模試験の間であらゆる時点で一貫性を保つ必要があります。-ダイアフィルトレーション中、ダイアフィルトレーション ボリューム (DV) の数は、低分子量不純物の除去効率を直接決定するため、正確に同じでなければなりません。--。さらに、すべてのプロセスのエンドポイント基準-（保持液量、ターゲットタンパク質濃度、最大 DV、TMP アラームしきい値など）-をスケールダウン モデルからフルスケールの製造に完全に移行する必要があります。-

原則 2: 同じ膜表面せん断速度を維持する

バイオ医薬品産業では、ろ過が必要なほとんどの飼料溶液には生物学的に活性な物質が含まれています。膜表面を横切って流れる流体によって及ぼされるせん断力は、ケーキの形成や濃度分極だけでなく、製品の生物学的活性にも影響を与えます。したがって、膜表面壁せん断速度は、実験操作中、小規模-システムと大規模-システムの間で一貫して維持する必要があります。

一般に、大規模な膜カセットは、統合された織物サポート スクリーンを備えた長方形の流路を備えています。-対照的に、小規模な実験室用膜カセットの流路形状とスクリーン構成は、生産規模のカセットとは大きく異なります。-

数値流体力学 (CFD) シミュレーションのみに依存して壁せん断速度を決定すると、モデルの仮定に起因する誤差が生じる可能性があります。実際には、CFD シミュレーションは、膜カセットの入口と出口の間で実験的に測定された圧力降下 (ΔP) に対して検証される必要があります。残留物-側の流路全体の圧力降下は、せん断状態の直接的な工学指標です。同じ製品シリーズ内の膜カセットの場合、小規模システムと大規模システムの間でチャネル圧力損失 (ΔP) を一致させる必要があります。-。再循環流量は、さまざまなスケールでの膜カセットの壁せん断速度を可能な限り近づけるために、それに応じて調整する必要があります。しかし、一貫した膜表面せん断速度は、必ずしもプロセス流体の一貫した全体的なせん断曝露を意味するわけではありません。小規模な実験システムでは一般に蠕動ポンプが使用されますが、工業生産システムでは主に遠心ポンプが使用されます。ポンプ自体が追加のせん断応力を導入し、タンパク質、ウイルス、その他の生体物質に損傷を与える可能性があります。したがって、スケールアップ中は、ポンプによるせん断によって生じる製品の凝集と生物学的活性の損失のリスクを慎重に評価する必要があります。-

原則 3: 同じ初期動作磁束を維持する

一貫した供給溶液特性、膜表面特性、および操作条件下で、濾過条件下で初期透過流束が同じであり、膜表面が同様に変化する場合、その後の濾過流束は一般に一貫したままになります。同じメーカーの同じ膜材質と孔径を持つ膜カセットがスケールアップの前後で使用されますが、カセットの流路形状の違いは、システムの全体的な濾過抵抗が等しくない可能性があることを意味します。-サイズの異なるフィルター間で濾過抵抗が異なる場合、同じ透過流束を達成するには異なる膜間圧力 (TMP) 設定が必要になります。

TMP は一般に、入口圧力と出口圧力の平均と透過側圧力との差として定義されます。{0}}小規模フィルターと大規模フィルターの透過水出口は通常、大気圧に開放されているため、透過水の圧力は 0 Pa (ゲージ圧) です。したがって、TMP は入口圧力と出口圧力の平均として計算されます。この値は、膜カセット全体の平均 TMP を表します。ただし、TMP は流路に沿って空間的に変化するため、局所的な TMP が平均値を超える可能性があります。濾過プロセスは通常、一定 TMP または一定流束という 2 つの制御モードのいずれかで動作します。一定の-TMP操作はタンパク質の限外濾過に一般的に使用されます。スケールアップ中は、小規模トライアルの TMP 設定を直接複製しないでください。-代わりに、磁束と TMP の変曲点を基準として使用する必要があります。定数-フラックス操作は、精密濾過やウイルスベクター処理で一般的に使用されます。スケールアップ中は、透過流束を制御パラメータとして優先する必要があり、同時に TMP アラームの上限も確立する必要があります。-

一貫した初期条件とともに 3 つの原則がすべて満たされている場合、理論的には、小規模フィルターと大規模フィルターの透過流束は、ろ過開始後の任意の時点で同じになるはずです。{0}{1} 2 つのシステムの透過流束プロファイルが常に同一であれば、合計の濾過時間も等しくなります。

上記で概説した 3 つのスケールアップ原則は、理想的な濾過条件の下で導き出されます。-ただし、実際のプロセスのスケールアップでは、装置のハードウェアの違いから生じる非理想的な偏差も考慮する必要があります。-これらには主に、システムの滞留量、再循環ループ構成と材料滞留時間の違い、流体の再循環とせん断によって生じる発熱が含まれます。-さらに、このスケーリング理論は、同じ構成および製品シリーズの膜カセットにのみ適用されます。線形スケールアップ関係からの大幅な逸脱は、膜モジュールの構成が変更されたとき、または高-粘度、高-固体含有量-、または非ニュートン流体を処理するときに発生する可能性があります。-

実際の動作条件がすべての理論的仮定を完全に満たすことはほとんどないため、プロセス移行を直接達成するには理論方程式だけでは不十分です。したがって、スケールダウン モデルの有効性を評価するには、包括的な一連の基準を確立する必要があります。-流束時間プロファイル、ふるい係数、製品収率、不純物除去性能、および重要な品質属性（CQA）-凝集含有量、粒子レベル、生物活性を含む-をさまざまなスケールのろ過システム間で比較することにより、すべての重要な性能指標にわたって一貫性が実証された場合にのみ、スケールダウン モデルはプロセスのスケールアップにおいて代表的かつ信頼できるものとみなされます。-