膜技術とワクチンの解明（Ⅰ）
ワクチンは、組織抽出物、細菌細胞、ウイルス粒子、哺乳類の組み換え細胞、酵母、昆虫細胞によって生成されたタンパク質や核酸など、さまざまな源から作られます。
ワクチン製造の最も一般的な方法は、最初の発酵プロセスとそれに続く精製に基づいています。ワクチン製造は、多くの異なるステップとプロセスを含む複雑なプロセスです。適切な精製方法を選択することは、望ましい最終製品の純度を達成する上で非常に重要です。ワクチンの清澄化は、製品の回収とその後の下流の精製に大きな影響を与える重要なステップです。ワクチンの清澄化には、いくつかの技術を使用できます。収集方法と装置の選択は、バッテリーの種類、収集される製品の性質、およびプロセス液体によって異なります。これらの技術には、膜ろ過 (精密ろ過、接線流ろ過)、遠心分離、および深層ろ過 (通常流ろ過) が含まれます。長年の経験から、ワクチン収穫の清澄化は通常、遠心分離に続いて深層ろ過によって達成されます。
近年、膜ベースの技術がワクチンの清澄化で注目を集めています。上流工程では使い捨て技術がますます使用されるようになっているため、収穫戦略を変更する必要があります。この記事では、さまざまな膜ベースの技術と、ワクチンの清澄化におけるその応用について、包括的な概要を説明します。
01 はじめに
ワクチンは、依然として衝撃的な死因となっている感染症の予防に欠かせない要素です。予防接種により、毎年 200 万から 300 万人がジフテリア、破傷風、百日咳、麻疹から救われています。ワクチンは、小さな組み換えタンパク質からウイルス粒子全体、細菌全体まで、幅広い範囲をカバーしています。ワクチンは、卵、哺乳類細胞、細菌など、さまざまなシステムで生成できます。ワクチンの複雑さと多様性のため、ワクチン プラットフォームへの関心が高まっているにもかかわらず、現在主流の精製プロトコルやテンプレートは存在しません。
通常、ワクチン製造プロセスは、上流 (製造と清澄化)、下流処理 (限外濾過、クロマトグラフィー、化学処理を含む精製)、および製剤 (最終充填操作) の 3 つの部分に分けられます。製造システムとは関係なく、清澄化 (不要な物質の最初の除去) は、堅牢な精製プロセスを決定する上で重要な役割を果たします。適切な清澄化ステップでは、主に細胞全体、細胞破片、コロイド、および大きな凝集体を除去して、下流処理の負担を軽減します。場合によっては、清澄化によって不溶性不純物、宿主細胞タンパク質 (HCP)、および宿主細胞核酸も削減できます。他の精製ステップと同様に、ワクチンの特異性と製造制約に適応しながら、最大の製品収量と純度を達成するには、清澄化ステップを最適化する必要があります。
ワクチンの種類は多様であるため、遠心分離や濾過など、さまざまな技術を使用して清澄化します (表 1)。
通常、目的の清澄化を達成するには、いくつかの一連の操作が必要です。最初の操作は、大きな粒子を除去するように設計されており (一次清澄化)、2 番目の操作は、コロイドやその他のサブミクロン粒子を除去するように設計されています (二次清澄化)。低速遠心分離は、1 回限りの清澄化オプションとして機能し、細胞と細胞破片を沈殿によって除去できます。遠心分離は、高い固体負荷を処理できるため、バッチまたは連続モードおよびディスク遠心分離機で広く使用されています。これには高い資本投資とメンテナンス コストが必要であり、信頼できるスケールダウン モデルがないため、スケールアップには課題があります。ただし、一部の商用ワクチン製造業者は、大量の処理量とより多くの生産活動を伴う大規模生産で遠心分離機を使用しています。
清澄化濾過は、通常流濾過 (NFF、デッドエンド濾過とも呼ばれる) または接線流濾過 (TFF、クロスフロー濾過とも呼ばれる) によって実行できます。また、正に帯電した物質とフィルター AIDS を含む特定のフィルター モード (ディープ フィルター) もあり、細胞残渣、コロイド、および負に帯電した不要な成分の保持を強化します。
メンブレン フィルターはサイズ排除によって粒子を保持し、汚れ保持能力が高くないため、二次清澄化ステップに適しています。ディープ フィルターとメンブレン フィルターはどちらも拡張と実装が容易です (システム設計がシンプル)。NFF とは異なり、TFF は主に一次清澄化 (精密濾過) に使用されます。カットオフ範囲が 0.1-0.65 μm のメンブレン (できればオープン チャネル付き) は、細胞、細胞破片、その他の大きな汚染物質を保持するために効果的に使用されています。ほとんどの TFF 機器は直線的に拡張可能で、洗浄後に再利用できるため、ステップの消耗品コストが大幅に削減されます。
清澄化ステップは上流プロセスと下流プロセスの間にあり、クロマトグラフィーや密度勾配遠心分離などの他の精製ステップに時間とリソースが優先されるため、ワクチンプロセス開発中に見落とされることがあります。
ワクチン製造プロセスの特許でさえ、清澄化ステップが省略されていることがよくあります。清澄化の効率は、下流のプロセスのパフォーマンスに直接影響します。最適化されていない清澄化ステップは、滅菌フィルターの容量に悪影響を与えたり、クロマトグラフィー樹脂の耐用年数を短くしたりする可能性があります。今日では、規制の期待が厳しくなり、ワクチン製造業者はより純粋で、特性がよく、しかも手頃な価格のワクチンを製造する傾向があります。この場合、すべてのステップに適切な注意を払う必要があります。現在の傾向は、上流のプロセスが生産性と細胞密度の向上を伴う「よりクリーンな」発現システム（つまり、無血清培地で培養された細胞が卵に取って代わる）に向かっていることを示唆しています。
最終製品の純度を高めるために、下流の精製プロセスは簡素化され、合理化されています。これらの変化に対応するには、清澄化ステップがボトルネックになってはなりません。この場合、ろ過技術は、プロセスの柔軟性の向上、使い捨ての可能性、投資コストの削減という問題に対処しながら、新たな清澄化の課題に対応します。
02 ウイルスワクチンの解明
ワクチンの供給端での収穫物を清澄化するために、単独または組み合わせたいくつかのタイプの清澄化方法が効果的に使用されてきました。
パイロット規模:1-20L、生産規模:20L以上
2.1 ウイルスワクチンの明確化に関する注意事項
多くのワクチンには、ウイルス感染に対する免疫を形成するために、ウイルス粒子の全部または一部が含まれています。ワクチンは一般に、次の 4 つのカテゴリに分類されます。
生弱毒化ワクチン (LAV) は、毒性を弱めるために弱毒化したウイルス株をベースにしています。弱毒化されたウイルスは体内で複製できますが、病原性はありません。
- 不活化ウイルス（IV）ワクチン。化学的または紫外線で不活化され、感染力が除去されたウイルスが含まれています。ウイルス粒子は、完全なもの、分割されたもの、または精製されたもの（抗原タンパク質のみ）です。
- ウイルスベクター（VV）ワクチンは、病原性ウイルスの抗原を提示する活性非病原性ウイルスです。最近開発されたこれらの構造は、遺伝子治療にも使用されています。
ウイルス様粒子 (VLP) ワクチンは、ウイルス粒子の全体的な構造を模倣しますが、感染性の遺伝物質を含まない、特定のクラスのウイルスサブユニットワクチンです。
ほとんどの場合、ウイルス粒子は、ウイルスワクチンの溶解中であっても、清澄化ステップ中は完全に無傷です（切断は通常、下流のより精製された環境で実行されます）。
ウイルスの浄化の主な課題は、細胞残骸、大きな凝集体、不溶性汚染物質を効率的に除去しながら、高収量のウイルス粒子を回収することです。次のセクションで説明するように、ウイルスの劣化や損失を引き起こす要因はいくつかあります。さらに、特にLAVおよびVVワクチンの場合、プロセスのこの段階ではウイルスの定量分析方法の変動性が高いため、ウイルス収量を信頼することが難しい場合があります。これらのワクチンの場合、ウイルス収量は、プラークテストやTCID 50テストなどの感染性テストを使用して評価されることがよくあります。収集された化合物の一部が、ウイルスが指標細胞に感染する能力を妨げる可能性があるという事実は、この定量的アプローチの変動性を高めます。
2.2 ウイルスワクチン解明戦略
ウイルスワクチンは、サイズ、構造、形状、発現システムが大きく異なります（表3）。
その結果、下流のプロセス、特に清澄化のステップには、一般的にテンプレートがありません。理論的には、利用可能なすべての技術 (低速遠心分離、精密濾過 TFF、NFF) を選択し、組み合わせてウイルスを清澄化することができます。実際、清澄化方法の成功は、関連するウイルスの発現システムと物理化学的特性によって左右されます。
Recently, the high cell density process of viral vaccines is being explored. High cell density processes add to the challenge of clarification. Many treatment methods are by preconditioning, i.e. polymer-induced flocculation, precipitation, alternating TFF, etc. For example, Tomic et al. describe a method for high cell density collection (>カチオン性ポリマーを使用した {{0}} 細胞 /ml) の清澄化法では、従来の方法と比較して深層濾過面積が 4 分の 1 に減少しました。この技術により、遠心分離機を使用せずに大容量の発酵槽から収穫することができます。同様に、Riske らは、1.4-2.6% の固形物を含む 40 L 細胞培養 (0.02%) をキトサン処理すると、深層濾過後の絶対濾過容量が 7- 倍に増加することを示しました。
また、キトサンは、通常遠心分離機で沈殿するサブミクロン粒子を凝集させることで、清澄化効率を向上させるようだとも述べています。前処理と凝集法は、今後もワクチン濾過清澄化の一部であり続けると思われます。糖、グリコール、アミノ酸などの浸透剤は、ウイルスを優先的に凝集させます。浸透圧溶液によるウイルス凝集とそれに続く0.2µ精密濾過は、ウイルス精製の包括的なプロセスとして使用できます。浸透剤は、粒子の周りの水和層を減らして疎水性の非莢膜ウイルス粒子と莢膜ウイルス粒子を凝集させることで、ウイルスの凝集を刺激することができます。浸透剤はウイルスを凝集させることが示されていますが、この方法は将来のワクチン精製のプラットフォームとなる可能性があり、パイロットまたは大規模なワクチン精製での実現可能性は証明されていません。凝集前処理法は、今後もワクチンフィルターの浄化に引き続き使用される可能性が高いもので、2L 発酵槽で実行されます。大規模生産工程での使用を可能にするには、これらの方法をパイロット規模と生産規模で検証する必要があります。
2.2.1 システムの影響の表現
浄化方法は主に上流プロセスと発現システムの種類によって決まり、これによって除去する汚染物質の種類とレベルが決まります。ウイルスワクチンは通常、哺乳類や鳥類の連続細胞株、またはより複雑な発現システムであるバキュロウイルス/昆虫細胞によって鶏の胚で生産されます。一部の種類の VLP は、他の異種発現システム (細菌、酵母、植物細胞) によっても生産される場合があります。
2.2.1.1 鶏胚で産生されたウイルス
ワクチンは数十年にわたって卵で生産されてきました。この研究は 1931 年に遡り、ウッドラフとグッド パスチャーは受精卵の絨毛尿膜をウイルス増殖の基質としてうまく利用しました。今日でも、多くの人間用および動物用のワクチンがこの古代のプロセスを使用して生産されています。最もよく知られているのは、おそらく季節性インフルエンザ ワクチンでしょう。原理は、鶏卵に目的のウイルスを接種し、絨毛尿膜で複製することです。複製後、ウイルス粒子を豊富に含む尿膜液を収集して精製します。
尿膜液は、精製が難しい飼料です。ミネラルとタンパク質（オボアルブミンを含む）の含有量が多いため、粘度が高くなります。尿膜液には、羽毛、くちばし、血管、血球など、鶏の胚の必須組織化合物も含まれています。固形物含有量が多いため、一次精製には低速遠心分離が推奨され、通常、回収率は約 70% になります。ただし、ろ過技術を使用した一次精製も可能です。NFF の場合、ポリプロピレンとセルロースベースのディープ フィルターは、尿膜液を良好に収集できます。ポリプロピレンまたはセルロースベースのディープ フィルターで作られた表面フィルターは、150-210 L/m² の容量があり、飼料流の濁度を最大 3 倍まで低減できます。オープン フィード チャネル TFF デバイスも尿膜液の精製に適しています。このデバイスは、フィード チャネルを介した圧力損失を最小限に抑えるのに適しており、チャネルの閉塞を軽減します。
二次清澄化ステップは、NFF で簡単に実行できます。ポリプロピレン、セルロース、ガラス繊維材料の組み合わせは、一般的に優れた効率を示し、二次清澄化ステップの代替として、TFF と {{0}}.65μm または 0.45μm の精密濾過膜デバイスを使用して、浸透圧フラックス制御を操作することもできます。このステップでは、親水性 PVDF または親水性 PES 膜を備えたオープン チャネル TFF デバイスを使用できます。
ウイルス粒子は不溶性の破片物質と結合している可能性があり、清澄化中にウイルスの生成が大幅に減少する可能性があることに注意することが重要です。塩溶液を使用すると、インフルエンザウイルスと固体断片との結合が軽減され、ウイルス粒子の完全性に影響を与えることなく、生成が約 2 倍に増加します。
2.2.1.2 哺乳類および鳥類の細胞株で生産されたウイルス
最近、一部のウイルスワクチンは卵ベースのプロセスから細胞培養ベースのプロセスに移行しています (特にインフルエンザワクチン)。この切り替えの主な理由は、胚卵に関連するワクチン製造の問題 (つまり、家禽の病気の発生時に発生する可能性のある卵の供給不足) を防ぐためです。その結果、現在、多くの種類のワクチンとウイルスベクターが、哺乳類または鳥類からの連続細胞株、従来の細胞株 (Vero、MDCK、または HEK293 細胞株など)、または独自の細胞株を使用して開発されています。
発現システムによっては、ウイルスが細胞内に留まる場合があり、細胞溶解ステップが必要になるか、または細胞外に留まる（溶解または出芽）場合があります。細胞培養から得られる固体負荷および可溶性内容物は、尿膜液相よりもはるかにクリーンです。その結果、NFF 技術は実装が容易になり、容量が大幅に高くなります。ただし、ろ過容量は、細胞密度や収穫時の細胞生存率などの細胞培養条件に大きく依存します。これらのパラメータは、深層フィルターや膜を詰まらせる可能性のある細胞破片やマクロ凝集体の量に影響し、容量の低下につながります。
Thomassen らは、NFF による清澄化の好例を示しています。不活化ポリオウイルス (IPV) の製造プロセスで使用されます。マイクロキャリア上で培養された Vero 細胞は、細胞密度 {{0}}.78 x 106 細胞 /ml TOI でウイルス増殖に使用されました。75μm のステンレス スチール スクリーンは、収穫物からマイクロキャリアを除去するための事前清澄化に使用されます。二重層の等級分けは、密度ディープ フィルター (0.2-2.0μm) を使用して清澄化され、その後、滅菌グレード フィルターが続きます。
選択されたスケーラブルな使い捨てユニットは、350 L スケールでの Sabin IPV 臨床試験材料の調製に正常に使用されました。ウイルスの血清型に応じて、86 ～ 96 パーセントのウイルス回収率が得られます。
2.2.1.3 昆虫細胞系で産生されるバキュロウイルス/ウイルス様粒子
大規模なワクチン生産のためのバキュロウイルス/昆虫細胞システムの検討は比較的新しいものですが、ウイルスベクターと VLP の分野ではますます関心を集めています。このシステムの主な利点は、寿命が短い (細胞株を確立する必要がない) ことと、安全な (完全なウイルス DNA がない) 生産であることです。バキュロウイルスの除去や製品の安定性が必要であることなど、いくつかの欠点もあります。
グラクソ・スミスクライン社が製造するヒトパピローマウイルス感染に対するVLPワクチンであるサーバリックスは、昆虫細胞で商業的に製造される初のヒトワクチンです。バキュロウイルスに感染した昆虫細胞で製造されるVLPおよびrAAVベクターに基づくワクチンが現在多数開発中です。秋季ヨトウSpodoptera frugiperda（Sf9およびSf21）およびヨトウTrichoplusia ni（BTI-TN5B1-4細胞）由来の昆虫細胞株は、懸濁液中で増殖できるため、上流工程の増幅が簡素化され、最も一般的に使用されています。生細胞を所望の密度まで増殖させた後、これらの細胞を指数関数的細胞増殖期の組み換えバキュロウイルスに感染させてタンパク質を発現させます。バキュロウイルスのゲノムが大きいため、5種類以上の異なるタンパク質を発現することができ、これはVLPおよびウイルスベクターの複雑さと一致します。
Bernard らは、昆虫細胞培養の下流プロセスについて説明しました。このプロセスは、この技術で生成されるタンパク質の多様性を反映して、非常に多様です。精製シーケンスの最初のステップは、バイオリアクターの容積特性 (細胞密度と生存率) または製品放出の性質 (出芽または細胞溶解によって分泌される) に大きく影響されます。昆虫細胞へのバキュロウイルス感染は、3-5 日以内に細胞溶解を引き起こす可能性があります。細胞が破壊されると、タンパク質分解活性が高まり、組み換えタンパク質の分解につながる可能性のあるその他の環境要因が発生する可能性があります。
細胞溶解を引き起こす能力が低いバキュロウイルスを開発する試みがなされてきました。バキュロウイルスは感染した昆虫の 10 パーセント未満しか溶解しません。
細胞溶解は、凍結融解、洗剤、ホモジナイザー、超音波処理などのさまざまな方法を使用して実行できます。昆虫細胞には細胞壁がないため、すぐに溶解します。超音波処理は多くのベンチプロセスで報告されていますが、実験規模または商業規模で使用されることはほとんどありません。最も一般的な方法は、低濃度の洗剤（0.1% Triton X-100 または NP-40）の存在下でホモジナイザーを使用して細胞を破壊することです。洗剤とマイクロ流動化または浸透圧衝撃ホモジナイゼーションの使用は、多くの大規模製造プロセスで効果的に採用されています。通常、昆虫細胞は溶解バッファー（50 mM TRIS pH7.7、300 mM NaCl、5% グリセロール、0.2 mM PMSF、およびプロテアーゼ阻害剤）に懸濁され、その間に Triton-X100 が最終濃度 0.1% になるように追加され、その後、穏やかな超音波またはマイクロ流動化が行われます。次に混合物を遠心分離して不溶性粒子を除去します。
この段階では、溶解液は非常に濁っているように見える可能性があり、0.45μm フィルターを使用して濾過することが困難です。熱分解清澄化ステップ中に最大 30% の損失が見られる場合もあります。切断段階でベンゾ酵素を追加すると、濾過の問題を解決するのに役立ちます。収穫後にリン酸緩衝塩水で細胞を洗浄し、クラッキング バッファーを含む高塩 (500mM NaCl) で急速な「凍結融解」を行うと、凝集体を除去するのに役立ちます。
昆虫細胞によって生成された VLP およびウイルスベクターの清澄化は、細胞溶解 (化学的または機械的処理による) の後に行われ、ウイルス粒子だけでなく大量の細胞核酸も放出されます。昆虫細胞は、1-9.10 6 個/ml という高い細胞密度で増殖できます。したがって、清澄化のステップでは、高い細胞密度、高い核酸含有量、および可能であればバキュロウイルス粒子の除去に対処する必要があります。さらに複雑なことに、VLP またはウイルスベクターとバキュロウイルスはサイズが似ている場合があります (バキュロウイルスは幅 60-80 ナノメートル、長さ 300-400 ナノメートル)。細胞密度が高いため、遠心分離は数十年にわたって一次清澄化の好ましい手法となっています。ただし、スケーラビリティを簡単に定義できるため、膜プロセスは非常に魅力的な代替手段であると思われます。
ディープフィルターは、3層ロタウイルス様粒子の下流プロセスで効果的に使用されています。実験室レベルでは、CsCl密度勾配超遠心分離法がこれらの複雑な粒子の精製によく使用されます。研究者は、ディープフィルターの清澄化ステップだけでなく、下流プロセス全体（Triton X-100切断とディープ濾過、それに続く限外濾過と粒子サイズ排除）も評価しました。結果は、CsCl密度勾配の収率が37％に達する可能性があることを示しています。
超遠心法では約 10% です。別の例として、0.45μm の中空繊維と 500 kDa の細径繊維を使用して、昆虫細胞で生成された HIV 様粒子を回収して濃縮しました。この研究では、中空繊維のせん断力を細胞の完全性に基づいて最適化しました。結果 低せん断力プロセスが確立され、砂糖勾配超遠心分離法に代わるようになりました。
このプロセスは大量生産に応用できる可能性があります。ディープ フィルターは、組み換えアデノ随伴ウイルスの生産にも効果的に使用されています。細胞溶解は 2 ピストンの機械式セル ジャマーで実行され、続いてヌクレアーゼ処理が行われました。清澄化ステップでは、1.2 μm のガラス繊維ディープ フィルター エレメントが使用され、その後に 0.8 μm 親水性 PES と 0.2 μm 親水性 PES の 2 層が使用されました。比例サイズのフィルターは、小さいサイズから 2 00 L サイズまでのプロセス バッチに使用されます。ディープ フィルターは効果的に使用されており、0.2 μm または 0.45 μm のフラット フィルムまたは中空繊維を使用した TFF 評価も非常に効果的であると報告されています。
ポルトガルのオエイラス実験生物学研究所の Tecnologica (IBET) による研究では、遠心分離せずにバキュロウイルスによって発現された C 型肝炎 VLP の清澄化を NFF で行いました。公称定格のポリプロピレン フィルター (10,5,0.6、および 0.3μm) フィルターを使用して、VLP 収集物を清澄化します。VLP 収集センターでは、0.6μm および 0.3μm の孔定格の同じフィルターが濾過に使用されます。研究対象のすべての濾液は、HCV-VLP 回収率についてテストされ、推奨される濾過方法を比較しました。結果は表 4 に示されています。
結果は、直接採取したC型肝炎VLPフィードでは5μm-0.3μmフィルターが最も高い製品回収率（100%）を示したことを示しました。ポリプロピレン0.6μmフィルターは、中央フィードでは最も高い製品回収率（82%）を示し、宿主細胞のDNAクリアランスはおよそ70%でした。
2.2.1.4 細菌または酵母系で生成されるウイルス様粒子
細菌または酵母システムで発現した VLP ワクチンの清澄化方法の種類は、細胞外メディエーターへの VLP の放出によって異なります。VLP が効率的に分泌されない場合は、実際の清澄化ステップの前に細胞溶解またはその他の抽出ステップが必要になる場合があります。これは、細菌または酵母ベースのシステムで発現したタンパク質清澄化業界のゴールド スタンダードである遠心分離 (連続またはバッチ) ですが、最近では、膜プロセスが、拡張が容易で使い捨て処理と互換性があるため、非常に魅力的な代替手段になっています。
Richter 氏と Topell 氏は、清澄化された大腸菌で生成された VLP を調製する際に、遠心分離、TFF、またはその両方の組み合わせを使用する方法を説明しています。彼らの研究では、0.45m TFF 膜を使用して、均質化された大腸菌ホモゲネートを 5 度の温度で希釈および清澄化しました。彼らはまた、膜ベースの TFF は高粘度の収穫物の取り扱いに適しており、できればオープン チャネル構成の TFF ユニットを使用する必要があると述べています。
遠心分離による清澄化も、TFF の代替として評価されています。この場合、得られたホモジネートは希釈されず、4 度で 15 分、18 g で遠心分離されました。ソフトコーティングを移さずに、上清を粒子から注ぎ出し、4 度、10,000 g で 60 分間再度遠心分離しました。次に、上清を現在の粒子から除去し、EB バッファー (43.89 mM Tris HCl、6.11 mM Tris 塩基、5.0 mM EDTA、10% (v/v) Triton X) 1:2 で希釈し、0.22 m 滅菌フィルター装置でろ過しました。さらに処理します。このVLPワクチンを大腸菌で800L規模で生産するためのスケールアッププロセスも、遠心分離とTFFの組み合わせによって明らかにされたと報告されています。
組み換え型E型肝炎ワクチンHEV 239は、中国で16歳以上の成人の予防接種用に認可されています。ワクチン抗原（VLP）は大腸菌で発現され、抗原製造プロセスのスケールアップは50Lスケールであることが実証されています。生成物は大腸菌を破砕して抽出され、封入体は2%トリトンX-100を含む緩衝液で激しく洗浄して細胞断片から分離され、その後4M尿素ホモジナイザーで溶解されました。TFFは、サッカロミセス・セレビシエ（15L）で生成されたヒトパピローマウイルスVLPを清澄化します。ヌクレアーゼ処理した細胞溶解物は、0.65μm中空糸フィルターを使用したトランスフィルトレーションモードでクロスフロー精密ろ過によって清澄化されました。同じプロセスがワクチン製造にも使用されます。 VLP ベースのワクチンのうち商業規模に達したものはほんの一握りですが、いくつかの VLP ベースのワクチンが開発中であり、そのほとんどは遠心分離または膜技術を使用して精製されています。
スペースの都合上、内容の後半は次の章で共有します。次の記事では、ワクチンの解明と関連する膜成分の使用例をいくつか紹介します。
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