ADC医薬品の製造準備プロセスの概要
世界保健機関（WHO）の国際がん研究機関（IARC）が発表した2020年の世界のがん負担最新データによると、中国は真の「がん大国」となった。
2020年、世界で新たながん患者数は1,929万人となり、このうち中国の新規がん患者数は457万人、男性248万人、女性209万人で、世界のがん負担の23.7％を占める。新たながん症例数は、世界の他の地域における新たながん症例数をはるかに上回っています。 2020年、世界では996万人のがんによる死亡が報告されており、このうち中国での死亡者は300万人、男性182万人、女性118万人で、世界のがんによる死亡の30%を占めています。
世界的には、2040 年にはがんの負担が 2020 年と比較して 50% 増加すると予測されており、一方、人口高齢化の進行により、新たながん症例数は 3,000 万人近くに達すると予想されています。
これほど多くの罹患率と死亡率を考慮すると、腫瘍治療の現段階を改善し、患者の生存期間を延長できる有効な抗腫瘍薬の開発が緊急に必要とされており、現在、世界中の新薬開発者の主要な目標の 1 つになっています。 過去数十年にわたり、標的療法は、その制御された治癒効果と安全性により研究者からますます注目を集めてきました。 抗体は体の免疫系に自然に存在しており、抗体医薬は当然のことながら研究のホットスポットの 1 つとなっています。 近年の世界の医薬品販売リストから判断すると、抗体結合医薬品は非常に急速に開発されており、市場の見通しは良好です。
抗体結合薬（ADC）は、リンカーを介して抗体を生物学的に活性な小分子の細胞傷害性負荷と結合させる、新しいタイプの非常に効果的なバイオ医薬品であり、近年腫瘍学で最も急速に開発が進んでいる薬剤クラスの 1 つであり、現在では抗腫瘍薬の研究開発における熱い方向性が、腫瘍の治療における新たな章を開きます。
その中でも、抗体は腫瘍抗原を高い特異性で認識することができ、静脈内投与後、薬物は血液循環を通じて腫瘍組織に分布し、腫瘍表面抗原に結合します。ADCと抗原の複合体はエンドサイトーシスを受け、ADCが持つ小分子細胞傷害性負荷を内部に取り込みます。腫瘍細胞内に運ばれ、リソソームに輸送されて非常に効率的で活性な形態で放出され、DNA損傷または微小管合成の阻害を通じてがん細胞のアポトーシスを誘導します。 モノクローナル抗体薬の高い標的化と腫瘍組織における細胞毒性の高い活性という二重の利点により、ADC 薬は腫瘍細胞を効率的に殺し、損傷することができ、化学療法薬より副作用が少なく、従来の抗体腫瘍薬よりも優れた有効性を示します。腫瘍は近年の革新的な医薬品の研究開発のホットスポットです。
ADC医薬品の製造工程
ADCの生産および調製プロセスは複雑であり、異なるカップリング方法およびプロセスに応じて、全体のプロセスはモノクローナル抗体の生産、細胞傷害性薬剤/リンカーの生産、ADC原液および調製物の生産の3つのステップに大別できます。
モノクローナル抗体の産生: 抗体分子は ADC 薬の中核成分であり、その活性は薬の有効性にとって重要です。 製造プロセスでは、まず抗体分子を活性化する必要があります。 抗体分子の特定の官能基をリンカーまたは毒素と結合するには、活性化剤（例えば、スルホン酸塩）または組換え抗体工学技術の使用などの化学的方法が通常使用される。 活性化された抗体分子は反応性が高く、標的抗原に特異的に結合します。
細胞傷害性薬剤/リンカーの生成: リンカー毒素と抗体の結合は、ADC 薬剤の調製における重要なステップの 1 つです。 リンカーは、抗体を毒素分子に接続する化学物質であり、通常は高親和性、高安定性、低毒性の化合物です。 毒素分子は、標的細胞を殺すか、その増殖を阻害するために使用されます。 リンカーの架橋の役割を通じて、抗体と毒素分子が結合して、ADC 薬の有効成分が形成されます。 カップリング反応の戦略とプロセスは、薬物充填量や薬物充填分布モードなどの主要な品質特性を決定し、ADC 医薬品の有効性と安全性に直接関係しています。 理想的な ADC カップリング戦略または技術には、次の特性が必要です。 A. 抗体と小分子の結合部分の化学結合または化学基は、循環系での安定性を確保するために十分に安定している必要があります。 B. 結合部位は抗体の機能、特に標的抗原への結合の特異性と高い親和性を妨げません。 C. カップリングプロセスに含まれる反応は、十分な選択性と反応性を備えていなければならず、同時に薬物の充填量と薬物充填量の分布の制御が容易でなければなりません。
現在の ADC カップリング技術は、一般に 2 つのカテゴリに分類できます。 1 つは、抗体配列内の天然に反応性のアミノ酸残基 (例、表面リジンの側鎖アミノ基と鎖間ジスルフィド結合の予備基) の使用によって媒介されるカップリング技術 (非部位特異的カップリング) です。削減）、現在市販されている13種類のADC薬に採用されています。 もう一つのタイプのカップリング技術は、化学修飾、遺伝子工学技術、または酵素修飾によって抗体の特定の部位に反応性基を導入し、その後毒素低分子とカップリングして部位特異的カップリング技術（ターゲットカップリング）を実現するものです。 。 このような技術には、操作されたシステイン部位の挿入、非天然アミノ酸部位の挿入、酵素媒介およびN-グリコシル化媒介のカップリングなどが含まれる。
ADC ストックと製剤の生産: ADC 医薬品の調製の最後のステップは、ADC ストックと製剤の生産を実行することです。 精製ステップでは、結合していない抗体、リンカー、毒素分子に加え、反応プロセス中に生成される不純物や副産物も除去されます。 精製プロセスは通常、さまざまなクロマトグラフィー技術（例えば、ゲルクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィーなど）および濾過技術（例えば、限外濾過、ナノ濾過など）を使用する。 精製後の必要な ADC 薬剤は、高純度かつ不純物が少ないという特徴があり、臨床治療のニーズを満たすことができます。
ADC 医薬品の製造と調製のフローチャートからわかるように、モノクローナル抗体の調製、負荷の結合、ADC 原液の製造と調製のいずれであっても、それらはすべて膜濾過技術によって完了する必要があります (発酵ブロスの清澄、緩衝液置換、限外濾過浸透、無菌濾過など）。
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